白藜蘆醇可增強胰島素敏感性

白藜蘆醇可增強胰島素敏感性
這可能成為“頗具價值的治療胰島素抵抗與 2 型糖尿病的新策略”
 Will Block


許多追求刺激者的一個標誌是，不斷增加賭注的需求--尋找更新、更快、更危險等等的事物，以獲得他們渴望的腎上腺素急速上升。但是，這種對無論什麼都追求更多的需求，是一種心理現象還是生理現象？在某種意義上，問題已回答了它本身，因為所有心理學的反應均根植於生理學：每種想法、感覺、情緒等等，包括大腦中的神經化學事件，以及那些受來自身體其他部位的激素—例如，腎上腺素——的生化效應影響的事件 。

如果這些刺激性持續存在，引起鋌而走險者一再挑戰極限，那麼這可能是對腎上腺素升高所帶來的效應產生了某種神經學上的耐受嗎？我們無法得知。但是我們確切地知道，對另外一種激素--胰島素的耐受非常普遍。與有趣迷人的腎上腺素相比，胰島素似乎比較無趣，但我們卻忽視了它在危險中的重要作用。如果我們的細胞對其發生耐受，因而需要更多的胰島素，那麼我們就有大麻煩了，這個麻煩叫做糖-尿-病，而胰島素抵抗就是其發生的前提條件。

如何預防胰島素抵抗  

但是，胰島素抵抗的前體是什麼？這種情況的發生是一個多步驟的過程，很強地受到遺傳與環境影響，而且我們對於易產生胰島素抵抗的健康狀態--最顯著的是肥胖--所知甚多。它們是如何導致胰島素抵抗，這又是另外一回事，對這方面的瞭解還較少。儘管，從實踐的觀點來看，我們需要知道的是如何預防胰島素抵抗以及如果我們患上胰島素抵抗，如何才能對其進行最佳處理。

首先，請關注你的體重。如果你屬於肥胖者，那麼減肥吧。說起來簡單，做起來可就沒這麼簡單了，但是不妨這麼想想：

短期內你的生活在某種程度上可能依賴於它，而且你的壽命幾乎是毫無疑問地取決於它。第

二，規律地運動--這不僅能幫助你減肥(如果那是你所需要的話)，而且還有助於你預防胰島素抵抗，即使你的體重正常甚至瘦得皮包骨。瘦人也會發生胰島素抵抗，尤其是在他們不做運動的情況下。

白藜蘆醇—乍看令人稱奇卻是虎頭蛇尾  

那麼還有酒--紅酒。似乎你還不知道，紅酒中含有白藜蘆醇，它接近“奇跡分子”的程度是你目前所能想像得到的程度*。

舉個例子，僅白藜蘆醇本身，能顯著延長很多生物體的壽命，從真菌到蠕蟲到昆蟲到魚類到哺乳動物。太驚人了！與此相比，如下事實卻不那麼令人興奮，白藜蘆醇也被認為(基於實驗室和動物研究所獲證據)可增強體力和耐力，並且對大多數主要退行性疾病--包括衰老、特別是心血管疾病、神經退行性疾病、癌症、關節炎以及糖尿病具有很強的保護作用。

*注意，我們並沒說它就是一個奇跡分子。不存在奇跡，只存在或多或少令人驚奇但尚不瞭解的事物。現在我們所知道並承認的關於科學、技術以及醫學的的很多方面，在不久之前也被認為是奇跡。在任何有關健康方面的文獻中，對奇跡這個詞要當心，它是感覺論者，而且總指示有坑蒙拐騙之嫌。在罕見的例外之中，是Lester Packer與Carol Colman所著優秀書籍The Antioxidant Miracle ，前者可能是世界上在抗氧化劑方面的領先權威，而後者是一位天才的科學作家。

進展—真是一團糟

在那份終極名單上，再加上胰島素抵抗吧。但是，等一下—如果白藜蘆醇已經被認為可以抵抗糖尿病，那麼抵抗胰島素抵抗不就是抵抗糖尿病的一部分嗎？答案很可能是“是的”，但是那並不意味著我們不應該對胰島素抵抗的問題個別地進行研究，尤其是存在眾多不同因素的時候，而這些因素在任何這樣的研究中都可能是多種多樣的。

幼鼠還是老齡鼠？雄性還是雌性？一般品系還是遺傳工程品系？瘦的還是胖的？健康還是不健康的？正常飲食還是特殊飲食？控制飲食量還是無限制地餵養？檢測因素用高劑量還是低劑量？口服還是非腸道途徑給藥？短期還是長期給藥？研究的是什麼？理論前提是什麼？使用什麼樣的實驗技術？可以獲得什麼樣的資料？資料分析時採用什麼樣的統

計方法？等等…….

明白了嗎？沒有兩項研究是一樣的，設法計算出哪些因素會影響結果，以何種方式，到何種程度—以及跟其他研究的結果相比，結果如何變得有意義—這簡直就是一個噩夢。因此，醫學文獻中充斥著混亂的、矛盾的結果，什麼對你有利、什麼對你不利以及為什麼，對此科學家們不斷地改變著他們的想法，這也就不足為奇了。進展真是一個非常混亂的過程。

控制血糖的重要性

當我們的細胞對胰島素作用的抵抗日益增強時，就發生胰島素抵抗了。胰島素的主要功能是調節血糖水準，通過促進糖分子從血液轉運進入細胞內來進行血糖調節，因為我們的細胞需要葡萄糖作為產生能量的燃料。胰島素抵抗顯然是一件壞事，而它的反面—胰島素敏感則是一件好事：我們的細胞對胰島素作用越敏感，那麼對血液中胰島素的需求就越少—
那是非常有益的，有很多種原因。

保持血糖水準在正常邊界範圍內也是有益的，不允許它們在餐後一下升得太高，因為那會引起胰島素水準達到相應的峰值。更重要的是，慢性血糖升高最後會損害我們的血管以及多種器官。這就是為什麼控制血糖的概念如此重要的原因(作為附帶的好處，它也可有助於減輕體重，詳見 2007 期 9 月份上的“Glycemic Control—Best for Weight Loss”)。

SIRT1—一個被白藜蘆醇啟動的蛋白  

上海的一群研究人員最近研究了白藜蘆醇對胰島素敏感性的效應，包括在體外(在培養細胞中)和體內(在活體中)。他們開始並不是用的白藜蘆醇本身，而是一種稱作 SIRT1 的內源性(來源於體內)蛋白，已知這種蛋白可被白藜蘆醇啟動，也就是說，白藜蘆醇可通過化學的相互作用來增強 SIRT1 的活性。

在很多種生物中，SIRT1 在白藜蘆醇的生物學作用中均發揮著關鍵性的作用，包括延長壽命。它是被共同稱作 sirtuins的 7 個哺乳動物蛋白家族中最重要的成員。各種形式的 sirtuins 被認為存在於所有生物體內，並且它們的作用都很相似。

這可能解釋了白藜蘆醇在迄今所有被研究的生物體內作用的相似性。

SIRT1 可增強胰島素敏感性

中國研究人員在正常以及胰島素抵抗的情況下，檢測了體外 SIRT1 的水準(用培養的人肝癌細胞)；然後他們又在體內檢測了 SIRT1 的水準，用正常以及胰島素抵抗小鼠。在 2 種情況下，他們均發現，在胰島素抵抗的情況下，SIRT1 水準顯著降低，這意味著 SIRT1 以某種方式參與了胰島素抵抗。

這就提示他們去觀察通過有意地降低 SIRT1 水準能否誘導產生胰島素抵抗(在體外)；降低 SIRT1 的水準可以使用

SIRT1 的抑制劑或者通過“敲除”編碼這種蛋白的 SIRT1 基因。結果正如預期所料，SIRT1 水準降低誘導產生胰島素抵抗，這意味著 SIRT1 是胰島素發揮適當的功能所必需的。

最後，他們又嘗試了相反的方向：他們增加 SIRT1 的水準(不是使用白藜蘆醇，而是，不管你相信與否，通過用單純皰疹病毒來感染細胞)來看看這能否增強胰島素敏感性。果真，它做到了，證據是細胞攝取葡萄糖顯著增多。此外，他們還發現，在胰島素抵抗的情況下，SIRT1 能改善細胞對胰島素的應答。

白藜蘆醇以一種 SIRT1 依賴性的方式來增強胰島素敏感性

換到白藜蘆醇，研究人員設法確定它能否在體外改善胰島素敏感性。它做到了。使用不同的培養細胞，包括大鼠脂肪細胞和人的肝癌細胞，他們發現白藜蘆醇均能顯著改善胰島素功能(細胞內胰島素敏感性得到改善的信號)，無論是在正常情況還是胰島素抵抗的情況下。

除了作為 SIRT1 蛋白的啟動劑之外，白藜蘆醇還可上調(刺激)SIRT1 基因，引發產生更多的蛋白。資料表明，白藜蘆醇以一種 SIRT1 依賴性的方式發揮作用，也就是說，它的效應可能與 SIRT1 的效應相關，這跟該領域中多數先前的研究相符合。

接下來研究人員檢測了白藜蘆醇在體內改善胰島素敏感性的能力，使用高脂飲食餵養的小鼠，它們可被誘導產生胰島素抵抗(這就有肥胖與胰島素抵抗之間的聯繫，而這種聯繫常常引起糖尿病)。為了設法代償胰島素抵抗，小鼠的胰腺產生大量的胰島素，導致血漿胰島素水準過高，這對小鼠(和人類)是有害的。在這些受折磨的小鼠中，白藜蘆醇能顯著改善胰島素敏感性。結果，它們為了控制血糖水準所需的胰島素減少，並且胰島素水準也顯著降低—這是一個雙贏的局面。

多少白藜蘆醇才足夠？   

在小鼠實驗中所用白藜蘆醇的劑量是 2.5mg/kg/天。對一個 75kg(165 磅)的人來說，這就意味著每天需要 187.5mg白藜蘆醇，這還僅僅是以體重為基礎。然而，就比較的基礎來說，那太過粗糙了。考慮到小鼠與人之間體重跟體表面積(BSA)的比值不同，提供了一個更佳的基礎，並且獲得一個簡單的換算係數(0.081)，它被用作一個乘數。該係數(可被認為是一個體重緻密係數)使得人用白藜蘆醇的量降至 15mg/天。  

然而，值得注意的是，去年發表的 2 項具有開拓性並高度引人注目的研究中，在研究白藜蘆醇在小鼠中的作用時，所用最有效的劑量是 22.4 和 400mg/kg/天。*使用跟前面相同的 BSA 相關換算係數，算得人用量(還是以體重為 75kg 的人來計算)分別為 136 和 2430mg/天。  

*為了討論這 2 項研究，詳見“Revolutionary Antiaging Discovery with Resveratrol” (2007 年 1 月刊), 以及 “Resveratrol Boosts Strength and Endurance in Mice” (2007 年 2 月刊). (在這些文章中，我們忽略了使用BSA相關換算係數—我們為此疏忽道歉。)最近一篇關於白藜蘆醇在細胞能量產生中的作用的文章，請看“Resveratrol Boosts Energy Metabolism” (2007 年 8 月刊).

這就說明了前面所提到的一個重點：沒有兩項研究會是一樣的，如果硬要對它們進行比較就像將蘋果跟桔子進行比較一樣。而且，從動物劑量外推到人的劑量，雖然在臨床上具有深遠意義，但這是非常困難的，即使是那些在該領域內基於長期經驗而具有合理的專業判斷的藥物，也不例外。

參照他們的研究，中國的研究人員認為，這些結果表明，白藜蘆醇在不同濃度範圍內可能採用不同的機制來發揮功能….

似乎是，在低濃度時，白藜蘆醇以一種 SIRT1 依賴性的方式來發揮生物學功能，而在高濃度時，它則可能通過一條 SIRT1非依賴性通路來發揮作用….白藜蘆醇發揮功能的精確機制還需得到闡明。然而，白藜蘆醇在低濃度時能有效改善胰島素敏感性具有重要的治療意義，因為更低的濃度就意味著更高的生物安全性以及更低的藥物成本。

抑制 PTP1B 似乎是關鍵   

研究人員整理了很多證據表明，在他們的研究中，SIRT1 和白藜蘆醇的有益效應是由於它們能夠抑制一種叫做蛋白酪氨

酸磷酸酶-1B(PTP1B)的酶，PTP1B 是胰島素功能的一個負性調節因數，也就是說它有助於抑制胰島素的功能。抑制PTP1B 的作用能改善胰島素敏感性，因而可改善血糖控制。作者陳述如下，總之，在胰島素抵抗的情況下，SIRT1 通過抑制 PTP1B 來改善胰島素敏感性。與此類似，白藜蘆醇，它是 SIRT1 的有效啟動劑，在體內和體外也能通過抑制PTP1B 來增強胰島素敏感性。這些結果表明，能夠增強 SIRT1 的功能和/或表達的藥物，包括白藜蘆醇在內，可能為治

療胰島素抵抗與 2 型糖尿病提供一條頗具價值的新型策略。

太好反而不真實了？   

白藜蘆醇似乎太好了反而顯得不真實了—這通常是一個危險信號。但是，這裏我們與之打交道的不是天花亂墜的廣告宣傳而是可靠的科學研究，所有研究均指向一個觀點，即白藜蘆醇確實就是好。雖然關於這個神奇的分子還有許多需要去發現，但與此同時，現在就開始利用白藜蘆醇對健康和壽命的好處，可能是個很好的主意。你當然不會對這個主意有什麼，嗯，不情願吧？