Richard A Baxter, MD
白藜蘆醇是一種紅酒來源的多酚類抗氧化劑，近年來因其獨特的抗衰老特性引起了廣泛的關注。其作用包括通過增加一氧化氮的產生有利於心血管，下調血管肽，降低氧化修飾低密度脂蛋白水準和抑制環氧合酶；通過阻斷 β-澱粉樣蛋白及對神經組織的直接作用可能有助於改善 Alzheimer 病；植物激素作用；通過調節信號轉導（即抗啟動，抗促癌及抗進展效應）的抗腫瘤作用；抗微生物效應；以及啟動 sirtuin（被認為與熱量限制長壽有關）。我們在此報告一種以白藜蘆醇為基礎的皮膚護理配方，其抗氧化活力比艾地苯醌強 17 倍。這裏綜述了白藜蘆醇抑制光老化的作用，並與皮膚護理產品中的其他抗氧化劑進行了比較。
關鍵字 抗衰老 抗氧化 營養製品 多酚 白藜蘆醇
理想的抗衰老產品應該同時涉及美容保健，如符合年齡的健康體態，阻止退行性疾病的發生發展，優化退化的腦組織和其他組織的功能以及作用于能延長壽命的生物系統。雖然關於抗衰老以及是否的確存在抗衰老事件的爭論一直持續，但是對於哪些因素導致生物學衰老已經有了一致的意見。氧化理論得到了科學上的承認及影響了相當多的公眾想法，而抗氧化劑是非常受歡迎的營養成分和護膚產品。遺傳是另外一個重要的因素，但不起決定作用。調節基因表達是抗衰老的另一個前沿陣地。
熱量攝入控制是動物模型中唯一證明了的延長生命的方式，被認為是通過上調一個進化保守的與線粒體代謝相關的酶家族－
sirtuins 發揮作用。近年的研究表明在日漸複雜的有機體中通過多酚植物抗毒素白藜蘆醇啟動 sirtuin 誘發熱量攝入限制的效應引起了廣泛的興趣。白藜蘆醇近年來得到廣泛研究，被認為是非常有效的抗氧化劑，通過信號轉導調節基因表達，是炎症介質的抑制劑，還具有包括植物激素效應的其他功能。這些生物學特性的結合及美容效果使白藜蘆醇成為抗衰老的獨特候
選物質。
白藜蘆醇是天然產生的分子，很多紅酒含有高濃度的白藜蘆醇，是葡萄酒多酚（包括黃酮類）等物質家族的成員。白藜蘆醇的其他來源包括有色漿果及花生類植物的不可食部分。在兩種亞型中，反式－白藜蘆醇異構體比順式－白藜蘆醇更穩定，生物活性更積極。據報導，白藜蘆醇是 NADPH-及 ADP-Fe＋脂質過氧化反應，紫外線誘導的脂質過氧化反應的強力抑制劑，是 2,2-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽的有效清除劑。幾項研究評價了白藜蘆醇及其它 1,2-二苯乙烯衍生物的結構與活性的關係。
Olas 和 Wachowicz 評價了白藜蘆醇對於血小板的作用，證明了 B 環的羥基族對於抑制活性氧簇的產生，降低脂質過氧化及抑制由血小板和蛋白質氧化產生的過亞硝酸鹽非常重要。Stojanovic 等也在一個伽馬輻照的脂質體模型中發現白藜蘆醇是極其有效的自由基清除劑，其中對羥基結構最為有效。白藜蘆醇抑制脂質過氧化反應的有效率為 95%，相比之下，維生素 E是 65%，維生素 C 是 37%。黃酮類多酚存在更為普遍。水飛薊素來源於水飛薊類植物，與白藜蘆醇具有某些相同的特性，包括紫外線輻照後的抗細胞凋亡效應，調節信號轉導，及啟動 sirtuin。大鼠實驗中發現水飛薊素的局部及系統用藥能減輕燒傷導致的組織氧化損傷，同時也評估了對於前列腺癌和皮膚癌的化學預防作用。直接比較水飛薊素與其他多酚類的抗氧化能力未見報道。然而，目前水飛薊素還未被深入研究。
心血管
飲酒與心臟疾病的反相關關係廣為人知並得到了證明。人們認為這種相關關係與白藜蘆醇與其他酒多酚增加一氧化氮的產生，下調內源性內皮素血管活性肽，降低氧化修飾低密度脂蛋白，及通過抑制環氧合酶 COX 發揮抗炎效應，下調類花生酸的生物合成等作用有關。
腦功能
群體研究發現適度的飲酒與 Alzheimer's 病/老年性癡呆及隨著年齡增長更好地保持整體認知之間存在一貫的反相關關係。
發現白藜蘆醇通過不同於抗氧化效應的特異性機制阻斷與 Alzheimer 病相關的 β-澱粉樣蛋白，以及體外抑制 β-澱粉樣蛋白的毒性。在神經組織中，白藜蘆醇上調在大腦學習和記憶中樞活躍的促分裂素原活化蛋白激酶（MAP 激酶）。同時白藜蘆醇也啟動神經元 AMP 激酶。
白藜蘆醇在大鼠模型中發現能防止腦組織挫傷。沙鼠模型在頸動脈閉塞過程中或之後給予白藜蘆醇能顯著降低大腦局部缺血損傷。同一個研究也證明了白藜蘆醇能穿過血腦屏障。
植物激素效應
白藜蘆醇結合雌激素受體，有證據提示規則飲酒能減輕圍絕經期症狀，防止骨質疏鬆症。臺灣中國醫藥大學的一個報告推斷，白藜蘆醇的骨質保護作用與激素代替療法相似，通過調節信號傳導效應，啟動具有抗腫瘤效應的 forkhead 蛋白，但並不增加乳腺癌的風險。考慮到婦女健康研究現時關於激素替代療法的爭論，這樣可以有力證明白藜蘆醇非常有價值，但是仍需將來的臨床試驗證明。
植物雌激素作為一種有潛力的胞質及包膜雌激素受體激動劑延緩皮膚衰老，又能避免雌激素的副作用風險而備受研究。眾所周知，雖然缺乏 1,2－二苯乙烯植物雌激素如白藜蘆醇的特異性資料，但是雌激素能夠增強皮膚保濕能力，增加氨基葡聚糖的含量，保持皮膚彈性及膠原含量，較少皺紋形成。
抗氧化劑
葡萄酒多酚作為一類最有潛力的食物抗氧化劑，較之維生素 A,C 及 E 優勝很多倍。維生素補充療法的持續大型臨床試驗發現維生素不能降低退行性疾病的發生率。食療干預性研究已經證明，與富含抗氧化劑的維生素比較，補充紅酒的實驗組血清氧
Anti-aging properties of resveratrol: review and report of a potent new antioxidant skin care formulation
Journal of Cosmetic Dermatology , 7, 2–7
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化損傷標記分子顯著降低。智利聖地牙哥 Catholic 大學的一項具代表性的研究在一群志願者中給予西方(高脂)飲食，地中海飲食或地中海飲食補充等熱量的紅酒或蔬菜水果三個月，然後比較了血漿抗氧化物含量，白細胞 DNA 的 8－OH 去氧鳥苷(8OHdG,DNA 氧化標記)水準和血漿 7C-羥基膽甾醇的水準。補充紅酒組比蔬果組降低血清氧化標記的能力強 2 倍。有一致的意見認為多酚類，而不是單獨的維生素類抗氧化劑導致了地中海飲食中具有抗衰老的作用。
雖然可比較的資料很少，但是茶中的多酚，主要是兒茶素(catechins)和茶黃素(theaflavins)也是已知的有效抗氧化劑。少數幾個體內研究通過清除自由基，螯合氧化還原轉換的金屬離子(redox-active transition metal ions)來證明了直接的抗氧化活性及間接作用包括誘導II期抗氧化物酶過氧化物歧化酶(phase II antioxidant enzymes superoxide dismutases) 和谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione S-transferases)。
在多種體內模型中局部應用或口服茶多酚（－）－表沒食子兒茶素－3－沒食子酸酯(-epigallocatechin-3-gallate)，抑制致癌物或紫外線輻射誘導皮膚癌產生，具有光防護作用。兒茶素(Catechins)，表兒茶酸(epicatechins)和沒食子酸(gallic acids)主要在紅酒中伴隨並沒食子酸(ellagic acid)(石榴中主要的抗氧化多酚)產生。
比較了這些化合物氫過氧自由基清除活性，結果降冪排列是白藜蘆醇(resveratrol) > 兒茶素(catechin) > 表兒茶酸 (epicatechin) = 沒食子兒茶酸(gallocatechin) > 沒食子酸(gallic acid) = 並沒食子酸(ellagic acid)。
據報導，合成的輔酶 Q 同型物艾地苯醌(idebenone)是最強的局部抗氧化劑。雖然所有抗氧化物最終通過清除活性氧簇發揮作用，但是仍採用了包括直接化學方法測量自由基的中和作用及生物學的體內體外實驗。
美國西雅圖的 Calidora Skin Clinics (Seattle，WA)研發了一種含有 1%白藜蘆醇的新產品，與含 1%艾地苯醌(idebenone)
(美國 Prevage MD, Allergan,Inc., Irvine, CA 公司出產)產品比較。試驗方法是依照美容產品及營養品的工業標準 ORAC
實驗(Oxygen Radical Absorbance Capacity, Brunswick Laboratories, Norton,MA)。
含白藜蘆醇的產品能產生 4845 μmole 的 VE/g(維生素 E 的等量)，而含 1%艾地苯醌(idebenone)的產品只能產生 279 μmole 的 VE/g(維生素 E 的等量)。抗氧化能力比較，白藜蘆醇比艾地苯醌強 17 倍。這個富有前景的配方目前正在進行臨床試驗。
預防光老化
植物抗氧化劑作為一類重要的皮膚護理產品成分最近受到了關注並被證實了有效性。Afaq ，Mukhtar 及 Baliga，Katiyar
回顧了白藜蘆醇及其它植物抗氧化劑的應用。已經證明了白藜蘆醇作用於紫外線介導光老化的細胞信號通路，包括 MAP 激酶，核因數 NF-kB,和基質金屬蛋白酶系。UV-B 輻照前在 SKH-1 無毛小鼠模型局部應用白藜蘆醇，結果發現能顯著抑制細胞增生，mRNA 存活素表達和存活素磷酸化。白藜蘆醇通過劑量依賴作用降低暴露於紫外線的 HaCaT 角質化細胞的活性氧簇水準，同時電鏡掃描證實可以防止超微結構的改變。
抗癌作用
數個證據指出了白藜蘆醇和其他酒多酚對於腫瘤的化學防護作用和可能的治療作用。白藜蘆醇作為抗啟動，抗促癌及抗進展的物質在腫瘤發生每一步的機制都已經被描述得很詳細了。在啟動階段，抗氧化物質的能力很重要，然而介導凋亡，下調抗凋亡蛋白的表達和下調細胞活化的信號通路卻參與了抗促癌效應。抗進展作用包括抑制生長因數信號通路，抑制血管發生。
已經有報導白藜蘆醇能直接抑制乳腺癌細胞，黑素瘤及其它腫瘤。這些效應是通過上調 p12Cip1/WAF1, p53, and Bax;
下調存活素，細胞週期調節蛋白 E，Bcl-2, Bcl-xL, 和 clAPS; 啟動胱門蛋白酶，抑制轉錄因數包括 NF-κB, AP-1, Egr-1, 及 JAK-STAT。抑制幾個蛋白激酶和 COX-2 也是很重要的。
白藜蘆醇也被證明了在人類卵巢癌(OVCAR-3)及子宮癌(Ishikawa)細胞系中能夠增強順鉑和阿黴素的作用效應，在齧齒類心室肌細胞中能減弱心臟毒素效應。通過阻斷導致耐受的信號通路，白藜蘆醇和其他酒多酚具有化療增敏劑和放射增敏劑的作用。
感染性疾病
白藜蘆醇是酒料葡萄皮應對環境壓力而產生，具有抗真菌，抗細菌和抗病毒的特性。已經證明了白藜蘆醇通過阻斷病毒蛋白
的核/漿易位，最可能是蛋白激酶 C 的活性抑制流感病毒的複製。感染流感病毒的小鼠模型證明用白藜蘆醇處理的小鼠能夠
生存得更好。也已經證明了白藜蘆醇對於皮膚癬菌和細菌病原體的抗微生物效應。
白藜蘆醇是 sirtuin 類似物
熱量攝入限制通過啟動組蛋白脫乙醯基酶 sirtuins 促進長壽，這個現象從簡單生物到脊椎動物都已經被證明了。相信是基於
營養或其他環境壓力的生存應答，改變線粒體代謝，增強胰島素的敏感性，降低胰島素樣生長因數－1 的水準，增加 AMP-啟動的蛋白激酶及其它下游效應。酒多酚是唯一已知的 sirtuin 類似物，能夠通過上調 sirtuin 活性複製熱量攝入效應。小鼠
中高熱量飲食的副作用可以通過白藜蘆醇逆轉，而靈長類的實驗正在進行。雖然至少兩個生物公司正在研發有白藜蘆醇配方的用於糖尿病和退行性疾病的處方藥，但是白藜蘆醇在人體中的效應還未見報道。
臨床應用的展望
人體特定條件下的前瞻性臨床試驗還未報導，口服補充白藜蘆醇的益處還只是推測。關於生物利用度，代謝及劑量等問題目前仍然不清楚。雖然能在上皮組織中累積，白藜蘆醇似乎口服後迅速吸收，但是很快就和葡萄糖醛酸結合。雖然不如磷酸軛合物，白藜蘆醇在豬的角質層中也吸收良好。然而局部應用似乎理論上有更小的風險及更多的益處。雖然天然形式在目前應用中比抗氧化的維生素和衍生物在自由基吸收能力方面強很多倍，但是合成白藜蘆醇的衍生物可能有更多的定向應用。
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